癌症疫苗第一次闯过三期：一人一方，距离获批还有多远？

8 月 19 日，默沙东与 Moderna 公布了一条可能改变癌症疫苗历史的消息。

两家公司联合研发的个性化 mRNA 疗法 intismeran autogene（V940/mRNA-4157），与免疫治疗药物 Keytruda 联用，在一项 1,137 人参加的三期试验中，同时达到两项关键疗效终点：

显著延长患者无癌症复发的时间
显著降低癌症出现远处转移或死亡的风险

对照组不是只接受安慰剂，而是接受匹配安慰剂加上目前已经用于这类患者的标准免疫疗法 Keytruda。

换句话说，这款个性化疫苗不是在证明“比什么都不用更好”，而是在现有标准治疗之上，继续带来了具有统计学意义和临床意义的改善。

按照两家公司的公告，这是个体化新抗原疗法首次获得阳性的三期临床结果，也是 mRNA 癌症疗法首次在三期试验中成功。

这项技术从一个长期被看好的科学概念，第一次走到了申请上市的门口。

但“到达门口”不等于“已经获批”。

目前公布的仍然只是顶线结果，最关键的数字尚未公开。

先纠正一个误解：这不是预防癌症的疫苗

提到疫苗，人们通常想到的是在患病前接种，用来预防病毒感染或相关癌症，例如 HPV 疫苗。

Intismeran 完全不同。

它是一种治疗性癌症疫苗。患者已经确诊黑色素瘤，并完成了肿瘤切除手术。医生再根据每位患者自己的肿瘤突变，单独设计一款 mRNA 疗法，用于降低术后复发风险。

此次 INTerpath-001 试验纳入的是 IIB、IIC、III 或 IV 期皮肤黑色素瘤患者。虽然分期中包括 IV 期，但所有受试者的肿瘤都已被完整切除，入组时接受的是术后辅助治疗。

因此，把结果写成“晚期癌症患者接种后肿瘤消失”是不准确的。

这项试验回答的问题是：

对于已经通过手术清除可见肿瘤、但仍可能残留微小癌细胞的高风险患者，个性化疫苗能否帮助免疫系统把复发扼杀在更早阶段？

现在的三期结果给出了肯定信号。

每位患者收到的，实际上是不同的药

Intismeran 的特殊之处，在于没有一套所有患者共用的固定配方。

它的生产流程大致分为四步。

第一步，取得患者手术切除的肿瘤样本，并对肿瘤 DNA 进行测序。

第二步，将肿瘤与患者正常组织比较，找出只存在于癌细胞中的突变。

第三步，通过算法筛选出最可能被免疫系统识别的新抗原。每一份 intismeran 最多可编码 34 个新抗原。

第四步，把这些新抗原的遗传指令写进一条合成 mRNA，生产出专属于这名患者的注射剂。

疫苗进入体内后，细胞会根据 mRNA 指令短暂制造这些新抗原，并把它们展示给免疫系统。T 细胞由此学习癌细胞的“突变指纹”，再去寻找仍潜伏在体内、携带相同特征的残余癌细胞。

传统药物是先生产同一种产品，再寻找适合它的患者。

Intismeran 反过来：先读取患者的肿瘤，再为这个人生产一款药。

为什么还必须联合 Keytruda？

只让免疫系统认出癌细胞，并不一定足够。

肿瘤很擅长利用 PD-1/PD-L1 通路给 T 细胞踩下刹车。即使 T 细胞看到了目标，也可能无法有效发动攻击。

Keytruda 是一种 PD-1 抑制剂。它的作用是解除这道免疫刹车，让 T 细胞恢复攻击能力。

两种疗法的分工可以简单理解为：

Intismeran 告诉免疫系统“该打谁”
Keytruda 让免疫系统“能够开火”

这也是联合方案优于单独使用 Keytruda 的理论基础。

癌症疫苗过去屡次受挫，一个重要原因就是只提供了目标，却没有解决肿瘤造成的免疫抑制。个性化新抗原与检查点抑制剂的组合，试图同时处理识别和攻击两个环节。

这项三期试验到底怎么做？

INTerpath-001 是一项全球随机、双盲、安慰剂及阳性药对照的三期试验，共纳入 1,137 名患者。

患者在完成手术后按 2:1 随机分组：

联合组接受 intismeran 1mg，每三周一次，最多 9 剂；同时接受 Keytruda 400mg，每六周一次，最多 9 个周期
对照组接受匹配安慰剂与相同方案的 Keytruda

治疗持续时间最长约 56 周。

试验的主要终点是无复发生存期，也就是从随机分组开始，到局部复发、区域复发、远处转移或任何原因死亡的时间。

关键次要终点包括无远处转移生存期、总生存期、安全性、耐受性和生活质量。

在此次预设的中期分析中，联合方案同时改善了无复发生存期和无远处转移生存期，并且结果达到统计学显著和临床意义标准。两家公司还表示，没有观察到新的安全信号。

试验将继续随访，以判断它能否最终延长患者的总生存期。

一个必须警惕的数字陷阱

新闻出现后，一些报道直接引用了“复发或死亡风险下降 49%”“远处转移或死亡风险下降 59%”。

这两个数字确实有来源，但它们来自较早的二期 KEYNOTE-942 试验五年随访，不是今天公布的三期结果。

那项二期试验只有 157 名患者。联合方案相较 Keytruda 单药：

复发或死亡风险下降 49%
远处转移或死亡风险下降 59%

二期数据持续五年仍显示获益，是默沙东和 Moderna 启动三期试验的重要依据。

但截至目前，两家公司还没有公布三期试验的风险比、置信区间、绝对复发率、各时间点生存曲线或患者亚组结果。

不能因为三期试验“方向一致”，就把二期的 49% 和 59% 自动复制到三期头上。

这是阅读顶线临床新闻时最重要的边界。

为什么这次结果仍然称得上里程碑？

癌症疫苗并不是一个新概念。

几十年来，研究者一直希望训练免疫系统识别肿瘤，但癌症比病毒复杂得多。即使是同一种癌症，不同患者的突变也不一样；同一名患者体内，不同癌细胞之间也可能存在差异。

如果选择一个所有人共有的肿瘤抗原，覆盖面可能很广，但免疫系统未必认为它足够异常。选择患者独有的突变新抗原，靶点更精准，却必须为每个人重新测序、设计和生产。

mRNA 的优势正好适合这个问题。

药物的生产平台可以保持不变，需要替换的只是其中编码的新抗原序列。它更像一套能够反复运行的生物制造系统：肿瘤基因组是输入，算法生成靶点，mRNA 平台输出个人配方。

三期试验成功，验证的不只是一款黑色素瘤药物，也证明这种“一人一方、平台化制造”的模式有可能在严格随机对照试验中带来真实临床获益。

这是 mRNA 技术从传染病疫苗走向个性化肿瘤治疗的关键跨越。

距离获批，还差什么？

默沙东与 Moderna 表示，将在即将举行的国际医学会议上公布完整数据，并与监管机构讨论上市申报。

阳性的三期结果通常是申请批准的核心依据，但监管机构还需要看到几类信息。

首先是获益到底有多大。风险相对下降需要配合绝对复发率理解。假设一组复发率从 20% 降到 10%，与从 2% 降到 1%，相对风险都下降一半，临床价值却完全不同。

其次是安全性细节。“没有新的安全信号”不代表没有副作用。二期五年随访中，联合组常见不良反应包括疲劳、注射部位疼痛和寒战；Keytruda 本身也可能引发影响多个器官的免疫相关不良反应。三期的严重不良事件、停药率和生活质量数据仍需完整公布。

第三是总生存期。无复发生存期和无远处转移生存期对术后辅助治疗非常重要，但患者最终是否活得更久，仍是最有分量的长期问题。这项试验会继续追踪该终点。

第四是制造一致性。普通药物只需要证明批次之间稳定；intismeran 每位患者的序列都不同。监管部门必须评估整个流程是否可靠，包括样本交接、测序、算法选靶、生产、质检、运输和按时给药。

这可能是个性化药物真正走向规模化时最难的一关。

成功能复制到其他癌症吗？

默沙东与 Moderna 已经围绕 intismeran 布局 9 项二期或三期研究，覆盖黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌和肾癌等疾病。

但黑色素瘤本身具有两个有利条件：肿瘤突变数量通常较高，产生新抗原的机会更多；它也属于对免疫检查点抑制剂相对敏感的癌种。

因此，这次成功证明了平台可以工作，不代表它在所有肿瘤中都能得到相同结果。

低突变负荷肿瘤、免疫“冷”肿瘤，以及进展速度很快的癌症，可能面临靶点不足、免疫细胞难以进入肿瘤、个性化药物来不及生产等问题。

真正决定这项技术能否成为广泛平台的，将是肺癌、膀胱癌、肾癌等后续试验能否重复成功。

最后的判断

这不是“人类已经攻克癌症”，也不是一针就能消灭晚期肿瘤。

它是一种术后辅助治疗，为每位高风险黑色素瘤患者读取肿瘤突变、制作个人配方，再与成熟的免疫治疗联合，尽量清除看不见的残余病灶。

此次公告仍缺少完整三期数据，获批时间、价格、生产周期和总生存期获益也都没有答案。

但它跨过的门槛足够重要：

个性化 mRNA 癌症疫苗第一次在大型随机三期试验中，证明自己能够在现有标准治疗之上继续改善患者结局。

过去，制药工业的核心能力是为几百万人生产同一种药。

如果 intismeran 最终获批，下一代制药能力还要包括另一件事：用同一套可靠流程，为每一名患者生产不同的药。

这才是这条新闻真正打开的想象空间。